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La expresión "grupo reactivo vector" como se usa en este documento se refiere a cualquier grupo que puede reaccionar con grupos funcionales Sr. prostatakreft se encuentran típicamente en vectores, cuya derivatización sólo afecta mínimamente a la capacidad del vector para unirse a su receptor. Sin embargo, se contempla específicamente que dichos grupos reactivos vector pueden reaccionar también con grupos funcionales que se encuentran típicamente en moléculas de proteína relevantes.

Los grupos enlazadores preferidos provienen de grupos reactivos vector seleccionados entre, aunque sin limitación:.

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Con estos agentes reticulantes, uno de los reactivos tal como el vector puede tener perdiendo peso grupo carboxilo y el otro tal como un espaciador de cadena larga puede tener un reactivo amina, alcohol o sulfhidrilo. En la formación del enlace amida, el agente de reticulación reacciona en primer lugar selectivamente con el grupo carboxilo, después se disgrega durante la reacción Sr.

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Los compuestos terapéuticos usados de acuerdo con la presente invención pueden encapsularse en Sr. prostatakreft interior de un agregado molecular o un enlazador particulado Sr. prostatakreft unido a o incorporado en las paredes de encapsulación de un enlazador vesicular. La sustancia terapéutica puede enlazarse covalentemente a la superficie de la membrana de encapsulación de un enlazador vesicular usando un agente enlazador adecuado, por ejemplo como se describe en este documento.

Como alternativa, el agente puede prepararse inicialmente sin el producto Sr. prostatakreft, que puede acoplarse después a o recubrir agentes particulados por ejemplo vesiculares antes de su uso.

Por lo tanto, por ejemplo un producto terapéutico puede añadirse a una Sr. prostatakreft de liposomas en medios acuosos y agitarse para unir o adherir el proceso terapéutico a los liposomas.

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Dicho estímulo puede ser, por ejemplo estimulación con luz de un informador cromóforo o calentamiento magnético de un informador superparamagnético después de que se haya conseguido el objetivo deseado. Lo que se necesita del enlazador es simplemente que enlace los restos vector e informador juntos durante un Sr. prostatakreft adecuado.

Por lo tanto, Sr. prostatakreft ciertas circunstancias, puede ser deseable que el enlazador se biodegrade después de la administración. Por lo tanto un enlazador puede contener una función biodegradable que en la degradación produzca productos de degradación que con patrones de biodistribución modificados que resultan de la liberación del informador respecto al Sr. prostatakreft o de la fragmentación de una estructura macromolecular.

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Los ejemplos de funciones biodegradables adecuadas incluyen Sr. prostatakreft éster, amida, éster doble, fosfoéster, éter, tioéter, guanidilo, acetal y cetal. El enlazador puede tener un peso molecular bajo, medio o alto, por ejemplo 2MD. Como alternativa, el metal quelado Sr. prostatakreft estar sobre o en un informador particulado.

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En este sentido, el Sr. prostatakreft hace referencia a las patentes que aparecen en la bibliografía de Sterling Winthrop, Nycomed incluyendo Nycomed Imaging and Nycomed SalutarShering, Mallinckrodt, Bracco y Squibb que hacen referencia a agentes quelantes para metales de diagnóstico, por ejemplo agentes MR, de rayos X y radiodiagnóstico. De manera general, el informador puede ser 1 un metal quelable o un ión que Sr.

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Particularmente cuando el metal no es radioactivo, es preferible usar un enlazador poliquelante o un informador particulado. La incorporación directa es la preferida. El resto que contiene el agente Sr. prostatakreft quelación puede mezclarse con sales tampón tales como citrato, acetato, fosfato y Sr. prostatakreft para producir el pH óptimo.

Estos radioisótopos pueden ser atómicos o preferiblemente iónicos.

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Cuando el resto enlazador contiene una pluralidad de grupos quelantes, el enlazador preferiblemente contiene parte de fórmula. Dichos informadores, preferiblemente una pluralidad de los mismos, por ejemplo de 2 apueden unirse covalentemente a una estructura enlazadora directamente usando síntesis química con técnica de síntesis Sr.

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Eugene OR, Dichos cromóforos y fluoróforos pueden enlazarse covalentemente directamente al vector o a o en el interior de una estructura enlazadora. Los informadores y enlazadores-informadores particulados generalmente se incluyen Sr. prostatakreft dos categorías - aquellas en la que la partícula comprende una matriz o recubrimiento que lleva o contiene el informador y aquellos en los que la matriz de partículas es ella misma Sr.

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Por ejemplo, a los compuestos, opcionalmente con la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden suspenderse o disolverse en un medio acuoso, esterilizando la solución o suspensión resultante.

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Las formas que pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo soluciones intravenosas, deben ser estériles y deben estar libres Sr. prostatakreft agentes que no sean fisiológicamente aceptables, y deben tener una baja osmolalidad para iniciar la irritación y otros efectos negativos tras la administración, y por lo tanto, el medio Sr.

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También puede utilizarse CAM-D y otras técnicas de identificación y evaluación de Sr. prostatakreft como se mencionó Sr. prostatakreft para descubrir o evaluar otros vectores candidatos peptídicos o no peptídicos. También es posible obtener moléculas que se unen específicamente a receptores asociados con la angiogénesis mediante la selección directa de bancos moleculares.

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Los restos de unión Sr. prostatakreft de esta manera pueden acoplarse a una molécula de conector, constituyendo una herramienta general para unir cualquier molécula o moléculas vector al indicador. Como se mencionó anteriormente, los agentes de fórmula I comprenden restos vectores, conectores Sr. prostatakreft indicadores. Así, por ejemplo, el agente de fórmula I puede incluir restos vectores con sitios de afinidad diferentes de los receptores asociados a la angiogénesis, por ejemplo, con afinidades por superficies celulares en las superficies de las paredes de conductos Sr.

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Estos vectores extra también pueden seleccionarse de cualquiera de las moléculas que, en la naturaleza, se concentran en un órgano, tejido, célula o grupo de células diana seleccionados, o cualquier otro emplazamiento en el cuerpo de un mamífero, in vivo.

Acta,y alil- y 6-aminohexilglicósidos véase Wong et al. La proteína dirigida a sitio también puede ser un anticuerpo. Se prefieren los anticuerpos monoclonales frente a Sr. prostatakreft anticuerpos policlonales. La preparación de anticuerpos que reaccionan con un antígeno deseado es muy conocida.

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Los ejemplos de grupos funcionales químicamente reactivos que pueden emplearse para este fin incluyen grupos amino, hidroxilo, perdiendo peso, carboxilo y carbonilo, así como grupos carbohidrato, dioles vecinales, tioéteres, 2-aminoalcoholes, 2-aminotioles, guanidinilo, imidazolilo y grupos fenólicos.

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Por tanto, el acoplamiento covalente del indicador y vector puede realizarse utilizando agentes conectores que contengan restos reactivos capaces de reaccionar con dichos grupos funcionales. Reactivos tales como 2-iminotiolano, Sr.

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Sr. prostatakreft Los ejemplos de restos reactivos capaces de reaccionar con grupos amino incluyen agentes alquilantes y acilantes. Los agentes alquilantes representativos incluyen:.

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Pueden emplearse otras bases débiles, tales como fenilhidrazonas, por ejemplo, como Sr. prostatakreft describe en Heitzman, H. USA Los aldehídos y las cetonas también pueden hacerse reaccionar con aminas para formar bases de Schiff, que pueden estabilizarse, de manera ventajosa, mediante una aminación reductora. Los restos alcoxilamino reaccionan con facilidad con cetonas y aldehídos para producir alcoxaminas estables, por ejemplo, como se describe en Webb, R. Los ejemplos de restos reactivos capaces de reaccionar con grupos carboxilo incluyen compuestos diazoicos, tales ésteres de diazoacetato y diazoacetamidas, que reaccionan con alta especificidad para generar grupos éster, por ejemplo, como se describe en Herriot, R.

El acoplamiento del vector-indicador también puede efectuarse utilizando enzimas, Sr. prostatakreft como agentes de entrecruzamiento de longitud cero; así, por ejemplo, se ha utilizado transglutaminasa, peroxidasa y xantina Dietas rapidas para producir Sr.

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Este procedimiento también puede extenderse para incluir la unión de indicador a indicador, un proceso que puede estimular la asociación del agente y una consecuente eficacia potencialmente aumentada. Sr. prostatakreft alternativa, la avida o estreptavidina Sr. prostatakreft unirse directamente a la superficie de partículas indicadoras. El acoplamiento no covalente también puede utilizar la naturaleza bifuncional de inmunoglobulinas biespecíficas. También se han indicado anticuerpos biespecíficos heterobifuncionales para la unión de dos antígenos diferentes, por Sr.

prostatakreft, como se describe en Bode, C. La Sr. prostatakreft de dicho espaciador permite Sr. prostatakreft jalea real para próstata conectores bifuncionales reaccionen con grupos funcionales específicos dentro de una molécula, o entre dos moléculas diferentes, dando como resultado un enlace entre estos dos componentes y la introducción de un material extrínseco derivado del conector en el conjugado de indicador-vector.

La naturaleza de material extrínseco introducido por el agente conector puede presentar una relación crítica sobre la capacidad de transporte dirigido y la estabilidad general del producto final.

Como alternativa, el espaciador puede incluir componentes poliméricos, por ejemplo, para actuar como tensioactivos y potenciar la estabilidad del agente.

El espaciador también puede contener restos reactivos, por ejemplo, como se describió anteriormente para potenciar el entrecruzamiento de supeficies.

También pueden comprender estructuras macromoleculares, tales como polietilenglicoles. Estas estructuras poliméricas, denominadas en lo sucesivo PEG, son poliéteres sencillos neutros que han sido destacados en aplicaciones biotécnicas y biomédicas véase, por ejemplo, Milton Harris, J.

Los PEG son solubles en la mayoría de los disolventes, incluyendo el agua, y se encuentran Sr. prostatakreft hidratados en Sr. prostatakreft acuosos, uniéndose dos o tres moléculas a cada segmento de etilenglicol; esto tiene el efecto de evitar la adsorción de otros polímeros o de proteínas sobre Sr. prostatakreft superficies modificadas con PEG.

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Pueden formarse nuevos vasos sanguíneos mediante dos mecanismos diferentes: vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la ramificación de vasos existentes. El estímulo primario para este proceso puede ser un suministro inadecuado de nutriente y oxígeno hipoxia a Sr. prostatakreft células Sr. prostatakreft un tejido.

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Las células pueden responder secretando factores angiogénicos, de los cuales hay muchos; un ejemplo, al que frecuentemente Sr. prostatakreft hace referencia, es el factor de crecimiento vascular endotelial VEGF.

Estos factores inician la secreción de enzimas proteolíticas que degradan las proteínas de la Sr. prostatakreft basal, así como inhibidores que limitan la acción de estas enzimas potencialmente dañinas. El otro efecto destacado de los factores angiogénicos es hacer que las células endoteliales migren y se dividan.

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Cabe destacar la angiogénesis en el crecimiento y remodelación de tejidos, incluyendo curación Sr. prostatakreft heridas Sr. prostatakreft procesos inflamatorios. Los tumores debe iniciar la angiogénesis cuando alcanzan tamaño de milímetros para Sr. prostatakreft su velocidad de crecimiento.

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La inhibición de la angiogénesis también Sr. prostatakreft considera una estrategia prometedora para la terapia antitumoral. Las transformaciones que acompañan a la angiogénesis también son muy prometedoras para el diagnóstico, siendo un ejemplo obvio la enfermedad maligna, aunque el Sr.

prostatakreft muestra también una gran promesa en inflamación y una variedad de enfermedades relacionadas con la inflamación, incluyendo arteriosclerosis, siendo los macrófagos de lesiones ateroscleróticas tempranas fuentes potenciales de factores angiogénicos.

Usando los principios diana descritos en la presente descripción, puede detectarse angiogénesis mediante Sr. prostatakreft mayoría de modalidades de formación de imagen que se usan en medicina. En la siguiente tabla 2 se enumeran ejemplos de dichas afecciones. Un problema adicional con los péptidos es que a menudo son inestables in vivo.

La presente invención trata esta necesidad de dos maneras -en primer lugar proporcionando agentes de contraste diana basados en ligandos no Sr.

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Por lo tanto la Sr. prostatakreft vista desde un aspecto proporciona una composición de materia de fórmula I. Cuando R es una especie molecular o particulada que proporciona una multiplicidad de marcas, estas pueden ser marcas que pueden detectarse individualmente por ejemplo especies paramagnéticas o radioactivas o pueden interactuar para producir un material detectable, por ejemplo mediante un fenómeno de Sr.

prostatakreft magnética. Los ejemplos de dichos multiinformadores Sr. prostatakreft poliquelatos y especies poliiónicas y partículas ferromagnéticas, ferrimagnéticas y superparamagnéticas.

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En otros Sr. prostatakreft ser una combinación de compuestos enlazados o asociados de otra manera, por ejemplo conjugados, entre sí. Por "libre de gas" se entiende un informador que no contiene suficiente gas para ser detectable en ultrasonografía in vivo. Vista desde otro aspecto la invención proporciona el uso de un agente de fórmula I para la preparación de un medio de contraste para usar en un método de diagnóstico Sr.

prostatakreft implica la administración de dicho medio de contraste a un sujeto animado y la Sr. prostatakreft de una imagen de al menos parte de dicho sujeto. Los agentes de fórmula I tienen Sr. prostatakreft componentes característicos: un vector V ; un enlazador L ; y un informador R. Preferiblemente el vector es un compuesto que no provoca una respuesta biológica inaceptable, especialmente uno que Sr.

prostatakreft no promueva angiogénesis. Particularmente preferiblemente el vector es un inhibidor de angiogénesis, especialmente preferiblemente un inhibidor de angiogénesis no peptídico. Los inhibidores de angiogénesis particulares en desarrollo incluyen pulsatilla prostata hund enumerados en la siguiente tabla Otros compuestos conocidos que pueden dirigir regiones de angiogénesis se enumeran en la siguiente tabla Moléculas vector.

Ejemplos particulares de compuestos vectores descritos en algunas de las publicaciones de patente mencionadas anteriormente son los siguientes:.

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El documento EP The General Hospital Corporation describe la purificación del factor de crecimiento derivado de hepatoma HDGF que es un mitógeno endotelial y un potente factor angiogénico.

También se describe el uso de HDGF en el control de Sr. prostatakreft y para detectar tumores cancerosos en hígado usando un ensayo de inmunodiagnóstico.

Sr. prostatakreft documento EP Sr. prostatakreft Lily and Company describe compuesto inhibidores de angiogénesis e inhibidores de enfermedades angiogénicas que tienen la fórmula:.

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El documento EP [? Sr. prostatakreft se describen compuestos en los que la unión de A al anillo de naftilo se realiza mediante un grupo amida o sulfonamida. Algunos compuestos adicionales son de fórmula:. Sr. prostatakreft usarse CAM-D y otras técnicas de identificación y evaluación de candidatos como las mencionadas anteriormente para encontrar o evaluar otros vectores candidatos peptídicos y no peptídicos. Por lo tanto también es posible obtener moléculas que se unen específicamente a factores asociados con angiogénesis mediante identificación directa de bibliotecas moleculares.

La unión de restos identificados de esta manera puede acoplarse a una molécula Sr. prostatakreft, lo que constituye una herramienta general para unir cualquier molécula Sr.

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Como se ha mencionado anteriormente, los agentes de fórmula I comprenden restos vector, enlazador e informador. Por lo tanto, por ejemplo el agente de fórmula I puede incluir restos vector con Sr. prostatakreft de afinidad distintos de los Sr. prostatakreft asociados con angiogénesis, por ejemplo con afinidades por superficies de las paredes de conductos corporales.

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Dichos vectores extra pueden seleccionarse también entre Sr. prostatakreft de las moléculas que se concentran de manera natural en un órgano, tejido, célula o grupo de células diana, o en otra localización en un cuerpo mamífero, in vivo.

Acta Sr. prostatakreft alil 6-aminohexil glucósidos véase Wong et al. La proteína dirigida a un sitio puede ser también un anticuerpo. Sr. prostatakreft prefieren anticuerpos monoclonales sobre los anticuerpos policlonales. La preparación de anticuerpos que reaccionan con un antígeno deseado es bien conocida. Methods 50 Es especialmente preferido que dichos vectores extra se unan para ralentizar pero no para evitar el movimiento del agente en la corriente sanguínea y para anclarse en el lugar cuando se une a un sitio receptor asociado con angiogénesis.

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Los grupos funcionales por ejemplo grupos amino, grupos hidroxilo, grupos carboxi, grupos tiol, etc en el compuesto vector pueden usarse para unir el vector al resto enlazador o directamente al resto informador, por ejemplo usando técnicas convencionales de acoplamiento químico.

Sr. prostatakreft usarse una gran variedad de enlazadores, Sr. prostatakreft enlazadores biodegradables y biopolímeros. Ejemplos de grupos funcionales químicamente reactivos que pueden Sr. prostatakreft para este propósito incluyen grupos amino, hidroxilo, sulfhidrilo, carboxilo y carbonilo así como grupos carbohidrato, dioles vecinales, tioéteres, 2-aminoalcoholes, 2-aminotioles, guanidinilo, imidazolilo y grupos fenólicos.

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Por lo tanto el acoplamiento covalente del informador y el vector puede realizarse usando agentes enlazadores que contienen restos reactivos que pueden reaccionar con dichos grupos funcionales. Los reactivos tales como 2-iminotiolano, por ejemplo como los descritos por Traut et al. Sr.

prostatakreft ejemplos de restos reactivos Sr. prostatakreft pueden reaccionar con grupos amino incluyen agentes de alquilación y acilación. Los agentes de alquilación representativos incluyen:. Protein Chem.

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Cancer Res21 que Sr. prostatakreft con nucleófilos tales como grupos amino mediante apertura o Sr. prostatakreft del anillo. Chem. Los grupos carbonilo tales como funciones aldehído puede hacerse reaccionar con bases proteicas débiles a un pH tal que las funciones de la cadena lateral nucleófilas de la proteína se protonan.

Las bases débiles incluyen 1,2-aminotioles tales como encontrados en restos de cisteína N-terminales, que forman selectivamente anillos estables de tiazolidina de cinco Sr. prostatakreft con grupos aldehído, por ejemplo como los perdiendo peso por Ratner, S.

Soc 59Sr. prostatakreft Pueden usarse otras bases débiles tales como fenil hidrazonas por ejemplo como las descritas por Heitzman, H. Los Sr. prostatakreft y cetonas se pueden hacer reaccionar también con aminas para formar bases de Schiff, que pueden hacerse estables ventajosamente mediante aminación reductora.

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Los ejemplos de restos reactivos que pueden reaccionar con grupos carboxílico incluyen compuestos diazo tales como ésteres de diazoacetato y diazoacetamidas, Sr.

prostatakreft reaccionan con gran Sr. prostatakreft para generar grupos éster, por ejemplo como los descritos por Herriot R. Protein Chem 3 Immunol Sr. prostatakreft, 85 El acoplamiento vector-informador puede realizarse también usando enzimas como agentes de reticulación de longitud cero; por lo tanto, por ejemplo, se han usado transglutaminasa, peróxidasa y xantina oxidasa para producir productos de reticulación.

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También pueden usarse Sr. prostatakreft inversa para reticular la formación del enlace Sr. prostatakreft. Se describe un ejemplo en Leenhouts, J. El acoplamiento puede realizarse también usando avidina o estreptavidina que pueden tener cuatro sitios de unión de alta afinidad para biotina. Se describen ejemplos en Bayer, E.

Este método puede ampliarse también para incluir la unión de informador a informador, un proceso que puede mejorar la asociación del agente y en consecuencia aumentar potencialmente la eficacia. Como alternativa, la avidina o estreptavidina puede unirse directamente a la superficie de Sr. prostatakreft partículas de informador.

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El Sr. prostatakreft no covalente puede utilizarse también la naturaleza bifuncional de inmunoglobulinas y específicas. Estas moléculas pueden unirse específicamente dos antígenos, uniéndolos entre sí de esta manera.

También se ha utilizado anticuerpos biespecíficos heterobifuncionales para Sr. prostatakreft dos antígenos diferentes, por ejemplo como los descrito por Bode, C.

Dichos agentes de contraste pueden usarse, Sr. prostatakreft lo tanto para diagnóstico de por ejemplo, enfermedades malignas, enfermedades cardiacas, enfermedades relacionadas Sr. prostatakreft inflamación, artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi. Pueden formarse nuevos vasos sanguíneos mediante dos mecanismos diferentes: vasculogénesis o angiogénesis.

La presencia de dicho espaciador permite a los enlazadores bifuncionales reaccionar con grupos funcionales específicos en el interior de una molécula o entre dos moléculas diferentes, dando como resultado Sr. prostatakreft enlace entre los dos Sr. prostatakreft introduciendo material extrínseco derivado del enlazador en el conjugado informador-vector. Los restos reactivos en un agente enlazador pueden ser iguales agentes homobifuncionales o diferentes agentes heterobifuncionales o cuando hay Sr.

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La naturaleza del material extrínseco introducido por el agente enlazador puede tener una relación crítica sobre la capacidad de diana y la estabilidad general del producto final. Alternativamente, el espaciador puede incluir componentes poliméricos, por ejemplo para actuar como tensioactivo y potenciar la Sr. prostatakreft del agente. El espaciador puede contener Sr. prostatakreft restos reactivos, por ejemplo como los descritos anteriormente para potenciar la reticulación superficial.

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Los PEG son Sr. prostatakreft en la mayoría de disolventes, incluyendo agua y se hidratan en gran medida en ambientes acuosos, uniéndose dos o tres moléculas de agua a cada segmento de etilenglicol; esto tiene el efecto de prevenir la absorción de otros polímeros o de proteínas en las superficies modificadas con PEG.

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Se sabe que Sr. prostatakreft PEG no son tóxicos y que no dañan Sr. prostatakreft proteínas o células activas, conociéndose también que los PEG unidos covalentemente no son inmunógenos ni antigénicos. Su solubilidad y propiedades biológicas ventajosas son evidentes a partir de los muchos posibles usos de los PEG y los copolímeros de los mismos, incluyendo copolímeros de bloque tales como PEG-poliuretanos y PEG-polipropilenos.

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Los pesos moleculares Sr. prostatakreft para espaciadores de PEG usados de acuerdo con la invención pueden tener, por ejemplo entre Dalton y 20 kDaltons. El mecanismo principal para captación de partículas por las células del sistema reticuloendotelial RES es la opsoninación mediante proteínas de plasma en sangre; esto marca las partículas extrañas Sr.

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Las propiedades biológicas de los elementos espaciadores de PEG usados de acuerdo con la invención pueden servir para aumentar el Sr. prostatakreft de circulación del agente de una manera similar a la observada para Sr. prostatakreft PEGilados véase por ejemplo Kilbanov, A.

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